رژیم لاغری سریع

مدل جدید بیماری هانتینگتون بینشی در مورد شروع بیماری ارائه می دهد و می تواند به توسعه درمانی هدفمند کمک کند


پژوهشگران مؤسسه علوم اعصاب و رفتار انسانی جین و تری سمل در UCLA و در دانشکده پزشکی دیوید گفن در UCLA مدل جدیدی از بیماری هانتینگتون (HD) موش ایجاد کرده‌اند که بسیاری از ویژگی‌های این اختلال عصبی ویرانگر را در انسان بیان می‌کند. کامل تر از مدل های قبلی مدل موش جدید، که حامل تکرارهای طولانی و بدون وقفه CAG در ژن هانتینگتین جهش یافته (mHTT) انسان است، بینش های بیشتری را در مورد این معمای که چگونه جهش های ژنتیکی شروع بیماری را تعیین می کند، ارائه می دهد. این مدل همچنین ابزاری قدرتمند برای آزمایش بالقوه درمان های جدید است که اهداف متعددی را به عنوان رویکردهای درمانی بیماری هانتینگتون درگیر می کند.

دکتر Xiaofeng Gu، دانشمند پروژه در مرکز، گفت: «مدل جدید ما از منظر درمانی منحصر به فرد است، زیرا کل ژن هانتینگتین انسانی، از جمله چندین گونه DNA موجود در بیماران را دارد، و دارای یک تکرار طولانی و خالص CAG است. برای ژنتیک عصبی رفتاری در موسسه سمل که در درجه اول مسئول مهندسی و مشخص کردن مدل موش بود. گو اولین نویسنده مقاله منعکس شده است که در: سلول:و با عنوان، “تکرار بدون وقفه CAG باعث رونویسی انتخابی جسم مخطط و پاتوژنز هسته ای در موش هانتینگتین BAC انسانی می شود.” نویسنده ارشد X. William Yang، MD، PhD، استاد روانپزشکی و علوم زیستی رفتاری و کرسی Terry Semel در تحقیق و درمان بیماری آلزایمر در دانشکده پزشکی دیوید گفن در UCLA است.

نویسندگان توضیح دادند که HD یکی از شایع ترین بیماری های نورودژنراتیو اتوزومال غالب است و با اختلال حرکتی پیشرونده، اختلال شناختی و علائم روانپزشکی مشخص می شود. بر اساس گزارش موسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی، این بیماری بیش از ۳۰۰۰۰ نفر را در ایالات متحده تحت تاثیر قرار می دهد و باعث علائم مختلفی مانند تغییرات شخصیتی، اختلال در قضاوت، راه رفتن ناپایدار و حرکات غیرارادی و اختلال در گفتار و بلع می شود. اگرچه معمولاً بین سنین ۳۰ تا ۵۰ سالگی شروع می شود، شروع زودتر (زیر ۲۰ سالگی) یا شروع دیرتر (بعد از ۷۰ سالگی) نیز می تواند رخ دهد.

HD یک اختلال خانوادگی است، بنابراین فرزند والدینی که هر دو به این بیماری مبتلا هستند، ۵۰ تا ۵۰ شانس دارد که ژن هانتینگتین جهش یافته را به ارث ببرد. یک ژن طبیعی هانتینگتین معمولاً حاوی حدود ۱۸ تکرار از حروف DNA CAG است، اما در افراد مبتلا به بیماری هانتینگتون، ژن جهش یافته ممکن است ۴۰ تکرار یا بیشتر داشته باشد. طولانی ترین کشش های یافت شده در بیماران تاکنون حاوی بیش از ۱۰۰ تکرار CAG است. تیم تحقیقاتی نوشت: «HD توسط یک انبساط تکراری سه نوکلئوتیدی CAG ایجاد می‌شود که کشش پلی‌گلوتامین (polyQ) را در نزدیکی انتهای N هانتینگتین (HTT) کد می‌کند. نکته مهم این است که سن شروع بیماری حرکتی HD با طول تکرار CAG همبستگی معکوس دارد، یک ویژگی بالینی مشترک با سایر اختلالات عصبی که با تکرار CAG و گسترش polyQ مشخص می شود.

یانگ خاطرنشان کرد: از آنجایی که بیماری هانتینگتون توسط یک جهش ژنی ایجاد می‌شود، می‌توان تصور کرد که مداخله درمانی آسان‌تر است. با این حال، اگرچه این جهش حدود ۳۰ سال پیش پیدا شد و دانشمندان در سراسر جهان به سختی برای یافتن درمان اصلاح‌کننده بیماری مبارزه می‌کنند، تا کنون، تمام تلاش‌ها هنوز موفقیت آمیز نبوده است، به ویژه با توقف کارآزمایی بالینی امیدوارکننده در سال گذشته. برای کاهش بیان هانتینگتین جهش یافته که یک شکست برای جامعه HD بود.

مطالعه جدید گزارش شده توسط آزمایشگاه یانگ برای پاسخ به یک معمای ژنتیکی در بیماری هانتینگتون طراحی شده است. مطالعات قبلی در این زمینه روی محصولات پروتئین سمی کدگذاری شده توسط تکرارهای CAG، رشته ای از باقی مانده های اسید آمینه (گلوتامین) که برای نورون ها سمی هستند، متمرکز شده بود. با این حال، مطالعات ژنتیکی انسانی اخیر با هزاران بیمار HD یک یافته غیرمنتظره را نشان داد: بیماران مبتلا به وقفه های CAA (CAA همچنین گلوتامین را کد می کند) در تکرارهای CAG در مقایسه با بیماران بدون چنین وقفه هایی اما با همان تکرار گلوتامین، بیماری دیرتر شروع می شود.

این تیم ادامه داد: «مطالعات اخیر ارتباط ژنومی (GWAS) برای اصلاح‌کننده‌های سن شروع HD شواهد قانع‌کننده‌ای ارائه می‌دهد که طول تکرار بدون وقفه CAG، به جای طول تکرار polyQ، ارتباط نزدیک‌تری با شروع بیماری حرکتی در HD دارد. با بررسی وجود، عدم وجود یا تکرار توالی‌های پایانی CAA-CAG (هر دو باقی‌مانده‌های گلوتامین را کد می‌کنند) در HTT، مشخص شد که شروع HD با طول تکرار CAG بدون وقفه و کمتر با طول تکرار polyQ پیش‌بینی می‌شود.

بخش بالای شماتیک تولید یک مدل موشی جدید از بیماری هانتینگتون را با تکرارهای طولانی و بدون وقفه CAG نشان می دهد. در مدل جدید، جسم مخطط سمیت‌های RNA و پروتئین ناشی از تکرارهای خالص CAG را نشان می‌دهد که منجر به آسیب عصبی می‌شود. [UCLA Health/Yang Lab]

مدل جدید HD یک موش تراریخته با کروموزوم مصنوعی باکتریایی (BAC) است که هانتینگتین جهش یافته انسانی (mHTT) را با حدود ۱۲۰ تکرار بدون وقفه CAG بیان می کند. گو اظهار داشت: “مدل جدید ما از منظر درمانی منحصر به فرد است، زیرا دارای کل ژن هانتینگتین انسانی، از جمله چندین نوع DNA موجود در بیماران است، و دارای یک تکرار طولانی و خالص CAG است.” به گفته نویسندگان، “… این مدل جدید فنوتیپ های کلیدی دیگری مانند HD را نشان می دهد که عمدتاً در مدل های موش تراریخته ژنومی انسانی قبلی با وقفه های متعدد CAA در توالی های DNA که کشش mHTT polyQ را کد می کنند وجود ندارند…” مدل جدید یک زیر مجموعه را نشان می دهد. نقایص رفتاری بیماری هانتینگتون، مانند نقص حرکتی و اختلالات خواب، و سایر ویژگی هایی که عمدتا در مدل های قبلی موش حامل ژن هانتینگتین انسانی وجود ندارد، مانند تغییرات پاتولوژیک در سلول های غیر عصبی و اختلال در تنظیم گسترده بیان ژن در منطقه مغز آسیب پذیر HD.

یانگ همچنین خاطرنشان کرد: «در این مطالعه، ما اولین مدل موش ژنومی ژنتیکی بیماری هانتینگتون را با تکرارهای طولانی – حدود ۱۲۰ – CAG بدون وقفه ایجاد کردیم و مدل جدید را با مدل قبلی HD با وقفه‌های مکرر CAA مقایسه کردیم. در مجموع، مطالعات نشان داد که تکرار طولانی CAG به طور انتخابی برای جسم مخطط سمی است، ناحیه مغزی که حرکت و شناخت را کنترل می‌کند و بیشترین آسیب را در بیماری هانتینگتون می‌گیرد.

نویسندگان به این نتیجه رسیدند که این مدل نشان می‌دهد که تکرارهای طولانی مدت CAG بدون وقفه در ژن mHTT انسانی می‌تواند چندین ویژگی شبیه HD را ایجاد کند که از مدل‌های قبلی موش تراریخته ژنومی انسانی طفره رفته است، از جمله حداقل افزایش وزن بدن، بی‌ثباتی تکرار CAG سوماتیک که به طور قابل توجهی با رفتاری مرتبط است. کسری ها، NI های انتخابی جسم مخطط و پیشرونده: [nuclear inclusions] و اختلال رونویسی، و آستروسیتوز مخطط و میکروگلیوز… علاوه بر این، مدل BAC-CAG اولین مدل موش تراریخته ژنومی انسانی با تکرارهای mHTT CAG ناپایدار جسمی و اولین مدل حیوانی HD را نشان می‌دهد که همبستگی قابل‌توجهی را بین شاخص‌های ناپایداری تکرار CAG جسمی در جسم مخطط نشان می‌دهد. یا اختلالات قشر و رفتاری.

یانگ همچنین اشاره کرد که در میان یافته‌های خود، این مطالعه شواهدی ارائه می‌دهد که مدل جدید با تکرارهای طولانی CAG ممکن است در سطوح DNA، RNA و پروتئین در مناطق مغزی تحت تأثیر هانتینگتون در حول و حوش شروع بیماری سمی باشد.

یانگ گفت که مدل جدید می‌تواند برای آزمایش درمان‌های کاندید برای کاهش تین هانتینگ تین انسان و آنهایی که سمیت‌های ناشی از تکرارهای خالص CAG در هانتینگتین را مورد هدف قرار می‌دهند، استفاده شود و افزود که می‌توان از آن برای آزمایش درمان‌های ترکیبی علیه هر دو نوع هدف نیز استفاده کرد. تیم تحقیقاتی خاطرنشان کرد: ماوس BAC-CAG اولین و تنها مدل موش HD است که دارای هر دو توالی ژنومی ژنومی mHTT انسانی (شامل برخی SNP های مرتبط با بیمار) است و ناپایداری تکرار mHTT CAG را نشان می دهد. بنابراین، BAC-CAG به طور منحصربه‌فردی برای آزمایش فعل و انفعالات درمانی که HTT انسانی (یا آلل mHTT مرتبط با بیمار) را کاهش می‌دهند و آنهایی که بی‌ثباتی تکرار mHTT CAG یا سایر ژن‌های ترمیم DNA مرتبط با GWAS را هدف قرار می‌دهند، قرار می‌گیرد. بنابراین، مدل موش BAC-CAG ممکن است پیشرفت درمان‌های چند دارویی را در برابر چندین هدف درمانی مشتق شده از بیمار امکان‌پذیر کند.

رژیم آنلاین دکتر روشن ضمیر https://rdiet.ir/ رژیم کتوژنیک دکتر روشن ضمیر